研究教育業績集 甲斐広文先生 教員生活25周年および教授就任10周年記念
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51 Cell Metabolism 4月号から。Koyama君。 PPARαは脂質代謝を促進する転写因子であるが、この転写因子の作用をTBL1、TBLR1という転写補助因子が促進していることが分かり、このTBL1、TBLR1を肝臓特異的ノックダウンすると高トリグリセリド血症と脂肪肝になるという.また、脂肪肝を有するマウスにおいては、TBL1が低下しているという。PPARαは、病態において、発現量は変わらないが、TBL1は低下している。その結果、PPARαの転写活性は低下している。ということはPPARαの外因性リガンドであるフィブラート系の薬物は通常有効であるが(TBL1、TBLR1をノックダウンした高脂肪食負荷マウスにフィブラート系の薬物は、モデルが強いため効果は弱いが、まだ有効であるという)、もし、PPARαの発現が低下しているような状況ではフィブラート系の薬物は効きにくくなるということは起こりうるのだろう。 2011年6 月24日 (金) 喫煙により肺気腫病態が起こるメカ Journal of Clinical Investigation 6月号から。D1のShigo. 肺気腫による肺胞の破壊。肺気腫の95%が喫煙が原因。喫煙が肺胞細胞の過剰なアポトーシスを起こすことが知られている。肺内皮細胞特異的にアポトーシスを誘導すると肺気腫様の症状を示す。endothelial monocyte-activating protein2(EMAP2)に注目した研究。このタンパク質の前駆体は元々はRNA結合ドメインとして機能しているが、炎症時のタンパク質分解酵素により、分解されると このEMAP2が産生されるという。肺特異的にEMAP2過剰発現するマウスにおいてアポトーシスにより肺気腫になるという。タバコを吸うとマクロファージや肺内皮細胞などのタンパク質分解酵素やcaspase-3を活性化し、アポトーシスが起こるとEMAP2の前駆体の発現を上昇させ、タバコによる炎症性タンパク分解酵素活性上昇により、さらに、前駆体を分解させ、EMAP2の産生を促すという。その結果、 caspase-3を活性化し、アポトーシスが誘導され、さらに肺気腫病態が悪化していくという。重篤な肺気腫病態になっていくメカニズムをクリアに示している。実際に喫煙者の肺洗浄液中のEMAP2は増えている。マウスの実験でEMAP2の中和抗体を投与すると肺気腫病態が改善したという。具体的には、喫煙から4ヶ月かかる肺気腫病態が、途中の3ヶ月目から1ヶ月間、EMAP2の中和抗体50μg/100μlを週3回噴霧吸入するときれいに病態進行が抑制されたという。 一方で、EMAP2は非小細胞性肺ガン患者の血液に多く存在することからガン診断マーカーになるのではという報告や、膵臓がんに対して、抗がん薬とEMAP2を併用投与は有用であるという基礎的な報告などがあり、EMAP2の今後の展開について注目してみたい. 2011年6 月23日 (木) ワクチン開発のための新たな基礎的知見 Nature Medicine 4月号。D2のKen-chan。 Alum(水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウムなど)は樹状細胞の膜リン脂質(スフィンゴミエリン)と結合し、シグナル分子の相互作用が促進され、アジュバント活性を示すことがわかった。6月3日の朝セミナーの尿酸と喘息との関係の論文と関連づけると面白いかもしれない。Alumがどうして注目されるのだろうか。この論文の最後に安全で効果的なワクチン開発において重要な情報を与えるだろうと書いてある。尿酸結晶でも同様なメカニズムで樹状細胞を活性化しうるが、Alumと違うのは、貪食されるかどうかだという。実験方法として、原子間力顕微鏡を使って、相互作用を評価していることは面白い。 いつもブログを見て、有用な情報を送ってくれている、OBのFukuda氏から貴重なご意見が送られてきましたので掲載します. 「アジュバントは世界のワクチン開発で最も注目されている技術の一つです。 現在米国、欧州で承認されているアジュバントはAlumだけと言っても過言ではありません。 最近になってようやくGSK (AS03, AS04)やNovartis (MF59)のアジュバントが承認されましたが、自己免疫疾患惹起の懸念を払拭するのが難しく承認までにかなりの年月を費やしています。 しかし、2009年にパンデミックインフルエンザ発生した際、明らかになったように世界のワクチン抗原の生産量には限りがあります。 アジュバントは使用する抗原量を大幅に減らすことが出来ると期待され、更に免疫を長年にわたって維持することが期待されています。 最近発売されたアジュバント含有HPVワクチンであるCervarixは少なくとも20年は免疫が持続すると推定されています。

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